Гикамтин (Hycamtin) – инструкция по применению

Гикамтин

Гикамтин (Hycamtin) - инструкция по применению
Фармокологическая группа, Фармокологическое действие, Производители, Фармокинетика, Дозировки, Побочные действия, Передозировка, Взаимодействие, Беременность, Хранение, Показания, Противопоказания, Особые указания, Почки, Печень, Отпуск

Антидепрессанты

Фармокологическое действие

Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I – фермент, непосредственно участвующий в репликации ДНК. Топотекан стабилизирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепенной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма.

Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.

Фармокинетика

Распределение

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней AUC увеличивалась пропорционально увеличению дозы.

Связывание топотекана с белками плазмы – 35%. Распределение между клетками крови и плазмой однородное. Vd составляет около 132 л.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом.

Топотекан не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3А, CYP4A, а также не ингибировал цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу.

Выведение

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней клиренс топотекана – 64 л/ч, что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. T1/2 составляет 2-3 ч. 20-60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью (КК 41-60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшается на 67%. Vd несколько уменьшается и, таким образом, T1/2 увеличивается только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сокращается до 34%. Vd уменьшается приблизительно на 25%, что приводит к увеличению среднего T1/2 с 1.9 ч до 4.9 ч.

У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс лактона топотекана снижается до 67%, а общий плазменный клиренс – на 10% по сравнению с контрольной группой. T1/2 топотекана увеличивается приблизительно на 30%, при этом значимых изменений Vd не наблюдается.

При назначении Гикамтина в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-й и 5-й день) клиренс топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с первым днем (19.1 л/ч/м2 по сравнению с 21.3 л/ч/м2).

Дозировки

Гикамтин® вводят в виде 30-минутной в/в инфузий.

Взрослые и пожилые пациенты

Перед назначением первого курса терапии Гикамтином количество нейтрофилов должно быть >1500/мкл, тромбоцитов >100 000/мкл, уровень гемоглобина >9 г/дл.

При мелкоклеточном раке легких и раке яичников назначают по 1.5 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели.

Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (среднее время наступления эффекта у больных раком яичников составляет 8-11.7 недели, у больных мелкоклеточным раком легкого – 6.1 недели. Приблизительно у 18% больных раком яичника эффект был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии).

Повторные курсы терапии Гикамтином можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы >1000/мкл, тромбоциты >100 000/мкл, гемоглобин > 9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).

При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов

При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии

Если в связи с побочными эффектами требуется снижение дозы ниже 1 мг/м2, терапию топотеканом следует прекратить.

При раке шейки матки рекомендуемая доза Гикамтина составляет 0.75 мг/м2 в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й день терапии после введения Гикамтина проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м2. Эта схема повторяется каждый 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания Гикамтин® следует отменить.

Повторные курсы терапии Гикамтином можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы >1000/мкл, тромбоциты >100 000/мкл, гемоглобин >9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).

При фебрильной нейтропении (повышение температуры тела до 38°С и выше при количестве нейтрофилов

При снижении числа тромбоцитов

В качестве альтернативы снижению дозы при фебрильной нейтропении пациентам рекомендуется введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) по окончании каждого последующего курса (прежде чем прибегнуть к снижению дозы), начиная с 4-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии Гикамтином). Если фебрильная нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата для последующих курсов должны быть уменьшены на 20% до 0.45 мг/м2.

При монотерапии для пациентов с КК > 40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с КК от 20 до 39 мл/мин составляет 0.75 мг/м2/сут. Рекомендации по режиму дозирования у пациентов со снижением КК < 20 мл/мин отсутствуют.

При комбинированной терапии Гикамтином с цисплатином для лечения рака шейки матки начинать терапию рекомендуется только больным, у которых концентрация креатинина в плазме не превышает 1.5 мг/дл.

Если во время лечения уровень креатинина в плазме превысит 1.5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы/отмене.

В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии Гикамтином у больных раком шейки матки.

Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1.5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется.

Использование Гикамтина для лечения детей не рекомендуется, т.к. имеющийся опыт применения препарата у данной категории пациентов недостаточен.

Правила приготовления раствора

Содержимое флакона следует растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор необходимо разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25-50 мкг/мл.

Побочные действия

Длительное применение не вызывает повышения токсического действия препарата. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (&ge-1/10), часто (&ge-1/100,

Со стороны системы кроветворения: очень часто – нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия- часто – панцитопения- редко – выраженные кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, тошнота, рвота (в т.ч. тяжелой степени), боль в абдоминальной области, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень)- часто – гипербилирубинемия.

Дерматологические реакции: очень часто – алопеция.

Прочие: очень часто – повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, присоединение вторичных инфекций- часто – слабость, сепсис- очень редко – экхимозы, кровоизлияния (слабо выраженные и не требовавшие специфического лечения).

Передозировка

Симптомы: угнетение функции костного мозга, стоматит.

Лечение: антидот топотекана неизвестен. Проводят cимптоматическую терапию.

Взаимодействие

При одновременном применении Гикамтина с другими цитотоксическими средствами (например, паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупрессии (требуется коррекция дозы топотекана).

Характер взаимодействия топотекана с препаратами платины зависит от последовательности назначения платины, а именно, назначают ли препараты платины в 1-й или в 5-й день применения топотекана. Если препараты платины назначают в 1-й день, то следует применять уменьшенные дозы каждого препарата по сравнению с дозами при назначении препаратов платины в 5-й день.

Ниже приведены дозы и схемы применения топотекана и препаратов платины:

– цисплатин в 1-й день в дозе 50 мг/м2 и топотекан в дозе 0.75 мг/м2 с 1-го по 5-й день.

– цисплатин в 5-й день в дозе 50 мг/м2 и топотекан в дозе 1.25 мг/м2 с 1-го по 5-й день.

– карбоплатин в 1-й день: AUC 5 (формула Калверта)- топотекан в дозе 0.5 мг/м2 с 1-го по 5-й день.

– карбоплатин в 5-й день: AUC 5 (клиренс 51Cr-EDTA)- топотекан в дозе 1.0 мг/м2 с 1-го по 5-й день.

Гикамтин® не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450. Совместное применение с ондансетроном, гранисетроном, морфином или кортикостероидами не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана.

Беременность

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста и мужчины в период приема Гикамтина должны использовать надежные средства контрацепции.

Хранение

Список А. Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 30°C. Срок годности – 3 года.

Приготовленный раствор следует хранить при температуре от 5° до 30°C не более 24 ч.

Показания

– мелкоклеточный рак легкого-

– рак яичника-

– рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой терапии (стадия IV B), в составе комбинированной терапии с цисплатином.

Противопоказания

– выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1500/мкл, тромбоцитов – менее 100 000/мкл)-

– беременность-

– лактация (грудное вскармливание)-

– детский возраст (отсутствие достаточного опыта)-

– повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата.

Особые указания

Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Не рекомендуется назначать монотерапию топотеканом в качестве первой линии терапии.

Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развернутые анализы крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

При сочетании топотекана с другими цитотоксическими препаратами необходимо корректировать его дозу.

При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений.

При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений (для выявления признаков кровотечения).

При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые нежелательные эффекты препарата, такие как повышенная утомляемость и слабость, могут отрицательно влиять на способность к концентрации внимания и быстроту психомоторных реакций.

Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Почки

При нарушениях функции почек для пациентов с КК&ge-40 мл/мин коррекции дозы не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с КК 20-39 мл/мин составляет 750 мкг/м2/сут. Для рекомендаций относительно дозы препарата для пациентов с КК имеющихся данных недостаточно.

Печень

Для пациентов с нарушениями функции печени (билирубин плазмы от 1.5 до 10 мг/дл) специального подбора дозы не требуется. При применении Гикамтина в дозе 1.5 мг/м2 в течение 5 дней каждые 3 недели наблюдалось небольшое снижение клиренса топотекана.

Отпуск

Препарат отпускается по рецепту.

Источник: http://36n6.ru/gikamtin/instrukciya-po-primeneniyu/

ГИКАМТИН

Гикамтин (Hycamtin) - инструкция по применению

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы от светло-желтого до зеленоватого цвета; восстановленный раствор прозрачный, от желтого до желто-зеленого цвета.

1 фл.
топотекан (в форме гидрохлорида)4 мг

Вспомогательные вещества: винная кислота – 20 мг, маннитол – 48 мг, натрия гидроксид – q.s. до pH 3.0, хлористоводородная кислота – q.s. до pH 3.0.

Флаконы стеклянные объемом 17 мл (1) – пачки картонные.
Флаконы стеклянные объемом 17 мл (5) – пачки картонные со встроенным картонным разделителем.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы-I, фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК. Топотекан подавляет активность топоизомеразы-I, стабилизируя ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, являющейся промежуточным звеном каталитического механизма.

Ингибирование топоизомеразы-I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.

Фармакокинетика

Распределение

Топотекан характеризуется большим Vd (около 132 л), приблизительно в 3 раза превышающим общий объем жидкости в организме, и относительно коротким T1/2 (2–3 ч). При сравнении фармакокинетических параметров не выявлено никаких изменений фармакокинетики в течение 5-дневного курса терапии.

Связывание топотекана с белками плазмы крови составляет 35%, а распределение между клетками крови и плазмой равномерное.

Значения клиренса плазмы крови и объема распределения оказались несколько выше у мужчин, чем у женщин. Однако эти различия соответствовали различиям в площади поверхности тела.

Метаболизм

Основной путь метаболизма топотекана – это обратимый pH-зависимый гидролиз лактонового кольца с образованием неактивной карбоксильной формы.

Метаболизму подвергается < 10% введенного топотекана. N-деметилированный метаболит топотекана, обладающий сходной или меньшей, чем топотекан, активностью, обнаруживается в моче, плазме крови и каловых массах.

После в/в введения среднее значение соотношения AUC метаболита топотекана и топотекана составляло менее 10% и для общего топотекана, и для топотекана в форме лактона.

В моче обнаруживается O?глюкуронид топотекана и N-деметилированный топотекан.

In vitro топотекан не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A и CYP4A системы цитохрома P450, а также цитозольные ферменты дигидропиримидин-диоксидазу и ксантиноксидазу.

Выведение

После в/в введения кривая снижения концентрации топотекана в плазме крови носит биэкспоненциальный характер. Фармакокинетика топотекана при в/в введении приблизительно пропорциональна вводимой дозе.

При многократном ежедневном в/в введении топотекан в организме накапливается в минимальных количествах или не накапливается вообще, и данных об изменении фармакокинетики при многократном введении нет.

Клиренс топотекана после в/в введения в дозах от 0.5 мг/м2 до 1.5 мг/м2 (30-минутные ежедневные инфузии в течение 5 дней подряд) был высоким (64 л/ч, т.е. приблизительно 2/3 печеночного кровотока).

После 5-дневного курса топотекана суммарное количество выведенного из организма топотекана и его метаболитов составляло от 71% до 76% введенной в/в дозы. Приблизительно 51% выводится через почки в виде топотекана, 2.5% – в виде N-деметилированного метаболита топотекана, через кишечник выводится 18% топотекана и 1.

5% N-деметилированного метаболита топотекана. В целом, в виде метаболита (N-деметилированного метаболита топотекана) через почки и кишечник выводится менее 7% топотекана (интервал от 4% до 9%). Концентрации О-глюкуронид топотекана и N-деметилированного О-глюкуронид топотекана в моче составляют ≤ 2% введенной дозы.

При введении в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в дни 1–5) клиренс топотекана на 5-й день был ниже, чем в 1-й день (19.1 л/ч/м2 и 21.3 л/ч/м2, соответственно). В популяционных исследованиях совместное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или глюкокортикостероидов не оказывало значимого эффекта на фармакокинетику топотекана.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

В популяционном исследовании в/в топотекана целый ряд факторов, включая возраст, массу тела и наличие асцита, не оказывал значимого влияния на клиренс.

Дети

Особенности фармакокинетики топотекана у детей изучали после 24-часовой инфузии топотекана в дозе от 2 мг/м2 до 7.5 мг/м2 или 72-часовой инфузии в дозе от 0.75 мг/м2/сут до 1.95 мг/м2/сут. В обоих исследованиях клиренс топотекана был равен клиренсу у взрослых пациентов, получавших препарат по аналогичным схемам.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (КК от 40 мл/мин до 60 мл/мин) клиренс в/в введенного топотекана был снижен приблизительно до 67% от значения в контрольной группе. Vd был несколько уменьшен, и, таким образом, время полувыведения увеличено на 14%.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК от 20 мл/мин до 39 мл/мин) клиренс топотекана из плазмы крови был снижен до 34% от контрольного значения. Vd также был уменьшен приблизительно на 25%, что приводило к увеличению времени полувыведения с 1.

9 ч до 4.9 ч.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени (сывороточный билирубин от 1.

5 мг/дл до 10 мг/дл) клиренс топотекана в форме лактона из плазмы крови после в/в введения снижен приблизительно до 67% от значения в контрольной группе.

Время полувыведения топотекана увеличено приблизительно на 30%, но явного увеличения Vd не наблюдалось. Клиренс топотекана у пациентов с нарушением функции печени снижался только на 10% по сравнению с контролем.

Дозировка

Гикамтин вводят в виде 30-минутной в/в инфузий.

Перед назначением первого курса терапии препаратом Гикамтин количество нейтрофилов должно быть ≥1500/мкл, тромбоцитов ≥ 100 000/мкл, уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл (после трансфузии, если необходимо).

Препарат назначают взрослым и пациентам пожилого возраста.

При мелкоклеточном раке легких и раке яичников назначают по 1.5 мг/м2 ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели (21 день) перед началом каждого курса.

Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (в клинических исследованиях среднее время наступления эффекта у больных раком яичников составляло 7.6-11.7 недели, у больных мелкоклеточным раком легкого – 6.1 недели. Приблизительно у 18% больных раком яичника эффект был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии).

Повторные курсы терапии препаратом Гикамтин можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы ≥1000/мкл, тромбоциты ≥100 000/мкл, гемоглобин ≥9 г/дл (в т.ч. после трансфузии, если это необходимо).

При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов

Источник: https://health.mail.ru/drug/hycamtin/

Гикамтин: инструкция по применению и способы приёма

Гикамтин (Hycamtin) - инструкция по применению

Международное наименование

Топотекан (Topotecan)

Групповая принадлежность

Средство против опухолей

Действующее вещество (МНН)

Топотекан

Лекарственная форма

Выпускается в виде порошка для приготовления раствора для инфузий.

Показания к использованию

Назначается при карциноме яичников (при метастатической форме в случае неудачного применении лечения первой линии либо последующей терапии); немелкоклеточныйи мелкоклеточного рака легкого, миелодиспластического синдрома, хронического миеломоноцитарного лейкоза.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к действующему веществу; период лактации,беременность; тяжелое угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения – меньше 100 тыс./мкл, лейкопения ниже 1.5 тыс./мкл,анемия (Hb ниже 9 г/дл); детский возраст.

C осторожностью применять при острых инфекционных заболеваниях вирусной, бактериальной или грибковой природы (в том числе  опоясывающий лишай, ветряная оспа), угнетении костномозгового кроветворения (в том числе во время сопутствующей лучевой терапии или химиотерапии).

Побочные действия препарата

Для органов кроветворения и системы гемостаза: нейтропения (до 500/мкл – 81 процента, менее 1.5 тыс./мкл – 98 процентов), тромбоцитопения (до 25 тыс./мкл – 26 процентов, менее 75 тыс.

/мкл – 63 процентов), анемия (Hb до 8 г/дл – 40процентов, не более 10 г/дл – 95 процентов), лейкопения (до 3 тыс./мкл – 98 процентов, менее 1 тыс.

/мкл – 32 процентов), кровоточивость, кровотечение (в том числе и скрытое).

Для пищеварительной системы: ухудшение аппетита, тошнота (79 процентов), рвота (58 процентов), диарея (42 процентов), запоры (39 процентов), стоматит (24 процента), боль в животе (33 процента), а также редко – кишечная непроходимость.

Для нервной опорно-двигательного аппарата и системы: астения, утомляемость, артралгия, парестезии (9 процентов), миалгия, головная боль (21 процент), боль (во всем теле, а также скелетная и в грудной клетке).

Рекомендуем прочитать:  Микозорал – инструкция по применению

Прочие побочные эффекты: гипербилирубинемия, тотальная алопеция (42 процента), диспноэ (20 процентов), повышение активности “печеночных” трансаминаз, инфекция, лихорадка, сепсис (0.7 процента – летальный); гематома или гиперемия кожи в месте введения препарата (при экстравазации).

Возможны аллергические реакции: кожная сыпь (включая крапивницу, дерматит, эритематозную, макулопапулезную сыпь, буллезную эритему), ангионевротический отек, анафилактоидные реакции.

Дозировка и применение

Принимается внутривенно, первоначальная дозировка взрослым и пожилым больным при диагнозе рака яичников и немелкоклеточный рак легкого – 1.5 мг/кв.м (4 мг разводят в 4 мл стерильной воды для инъекций, затем, разбавляя 0.

9-процентным раствором хлорида натрия или 5-процентным раствором декстрозы, доводят до окончательной концентрации в 25-50 мкг/мл), вводят капельно, в течение не менее тридцати минут, каждый день, в течение пяти дней с интервалом в три недели перед началом каждого курса лечения.

При диагнозе мелкоклеточный рак легкого – 1.5-2 мг/кв.м/сут, каждый день, в течение пяти дней с интервалом в три недели перед началом каждого курса терапии.

Минимум требуется провести четыре курса терапии.

При диагнозе миелодиспластический синдром, а также хронический миеломоноцитарный лейкоз – 2 мг/кв.м/сут в виде двадцатичетырёхчасовой  инфузии, в течение пяти дней каждые три – четыре недели до достижения ремиссии, затем один раз в месяц.

Препарат не назначается повторно в случае, если количество нейтрофилов меньше 1.5 тыс./мкл, а тромбоцитов менее 100 тыс./мкл, Hb ниже 9 г/дл.

В случае выраженной нейтропении (менее 500/мкл), которая продолжается более семи дней, дозировка для дальнейшего курса понижается до 0.25 мг/кв.м или назначается колониестимулирующий фактор (филграстим) не ранее чем через двадцать четыре часа после введения последней дозы препарата.

Дозировка при диагнозе ХПН (КК 20-39 мл/мин) – 0.75 мг/кв.м/сут.

Взаимодействие с другими препаратами

Цитостатики, а также лучевая терапия повышаютмиелосупрессию.

Препарат филграстим может быть использован (с промежутком не менее двадцать четыре часа) для коррекции нейтропении во время терапии топотеканом.

Блокаторы канальцевой секреции понижают почечный клиренс топотекана на пятьдесят процентов.

Препарат ослабляет действие инактивированных вакцин; при применении  вакцин живых вирусов усиливает репликацию вируса, а также побочные эффекты вакцинации. Временный промежуток между введением топотекана и вакцинацией инактивированными или живыми вирусными вакцинами должен быть от от трех до двенадцати месяцев.
НПВП возможен риск кровотечений.

Источник: https://opuholi.org/lekarstva/gikamtin-instruktsiya-po-primeneniyu.html

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.